En un viaje para descubrir la cura de la maldición de Tatarigami, Ashitaka se encuentra en medio de una guerra entre los dioses del bosque y Tatara, una colonia minera. En esta búsqueda también conoce a San, la Princesa Mononoke.

En el corazón de África, un rey es envenenado por uno de sus súbditos. Un anciano ermitaño acude al rescate. Contra todo pronóstico, invita a dos miembros de la corte a ir a la cueva sagrada para encontrar el antídoto que pueda curarlo.